연세대학교

연세대학교 생명과학부

BK21 연세바이오시스템 교육연구단

소식과 동향

home  >  게시판  >  소식과 동향
[과학 연구의 최전선] 면역학자 하상준 “암 공격 부대 T세포 키우는 면역항암제 온다”
  • 관리자
  • |
  • 146
  • |
  • 2022-01-07 11:43:25

 

▲ photo 임화승 영상미디어 기자
2018년 노벨 생리의학상 수상자가 발표됐을 때, 연세대학교 하상준 교수(면역학)는 한 사람을 떠올리지 않을 수 없었다. 그가 박사후연구원으로 일했던 미국 에모리대학교 의과대학의 라피 아흐메드 교수. 2018년 노벨 생리의학상 공동 수상자 두 명 중 한 명은 PD-1 단백질 연구자(일본 교토대학 혼조 다스쿠 교수)였으나 옛 ‘보스’의 이름은 보이지 않았다. 지난 12월 13일 연세대학교 과학원 건물 3층 연구실로 찾아가 만난 하상준 교수는 “아흐메드 교수도 PD-1 수용체 단백질 연구에서 기여가 크다. 노벨상은 최초 발견자에게 간다는 걸 그때 재확인했다”라고 말했다.
   
   하상준 교수는 연세대 생화학과(92학번)를 졸업하고 포항공과대학교에서 2000년 박사학위를 받았다. 포스텍 지도교수는 성영철 현 제넥신 회장. 병역특례가 끝나고 2004년 미국 유학을 떠났다. 아흐메드 교수는 면역세포 중 하나인 T세포 기억 연구의 대가였는데, 애틀랜타에 가보니 그는 새로운 연구를 하고 있었다. 그게 PD-1이라는 면역 관련 단백질이었다. 아흐메드 교수의 관련 연구는 2006년 최상위 학술지인 네이처에 실렸다. 하상준 박사후연구원은 후속 연구를 했고, 그가 제1저자인 논문은 2008년에 출판됐다. 논문 제목은 ‘만성감염에서 PD-1의 억제 신호를 차단해서 치료백신 효능을 향상시키기’쯤 된다. 논문은 면역학 학술지 JEM(Journal of Experimental Medicine)에서 출판됐다.
   
   
   “매출 20위권 약품 중 4개가 면역항암제”
   
   하상준 교수에 따르면 항암치료 방법은 크게 4가지다. 외과수술, 방사선치료, 화학치료, 면역치료 등이다. 이 중 암 종양을 잘라내는 외과수술은 고대부터 있었다. 그다음에 등장한 게 방사선치료인데 방사선이 발견된 1890년대 이후 나왔다. 약을 투여하는 화학치료는 1940년대 1세대 치료제가 나왔다. 2세대 표적항암제는 1990년대에 개발됐다. 면역세포가 암세포를 죽이도록 하는 면역항암치료 역시 1990년대 개념이 도입됐다. 하 교수는 “다른 치료법은 모두 암세포를 겨냥하나, 면역치료는 면역세포를 겨냥한 게 다르다”라고 말했다.
   
   면역항암제가 시중에 나온 건 2011년이다. 미국 FDA(식품의약국)가 ‘여보이(Yervoy)’(미국 제약업체 BMS)를 승인한 것이 처음이었다. 하 교수는 “이후 면역항암제가 급속도로 늘어났다. 현재는 8개 약이 암 18종에 치료 효과를 보이고 있다”라고 말했다. 면역항암제 시장의 성장은 폭발적인데, 하 교수에 따르면 글로벌 매출 20위권 약품 중 면역항암제가 4개나 차지한다.
   
   이들 약이 공략하는 면역관문(immune checkpoint)은 PD-1과, CTLA-4 두 가지다. 두 수용체는 모두 T세포의 막에 붙어 있고, T세포를 활성 상태에서 비활성 상태로 바꿀 필요가 있을 때 작동한다. 하 교수는 “PD-1 수용체가 더 중요한 면역관문”이라고 말했다. 2018년 노벨 생리의학상을 발표하면서 노벨재단은 “수상자는 면역세포의 작동을 막는 생체 내 제동장치를 제거해 면역세포로 암 조직을 공격할 수 있게 해 인류의 암과의 싸움에 새 이정표를 세웠다”고 평가한 바 있다. 이들 수상자가 발견한 면역관문, 즉 제동장치가 PD-1과 CTLA-4이고, CTLA-4를 발견한 미국인 앨리슨 교수(텍사스대학교 MD앤더슨 암센터)는 일본인 혼조 교수와 함께 노벨상을 받았다. PD-1을 억제함으로써 면역세포를 활성화시키는 약은 ‘안티 PD-1’이고, ‘CTLA-4’를 억제하는 물질은 ‘안티 CTLA-4’다. 최초의 면역항암제는 CTLA-4 관문을 겨냥한 ‘안티 CTLA-4’ 의약품이고, 그게 앞에서 언급한 ‘여보이’다.
   
   하상준 교수의 박사후연구원 시절 보스인 라피 아흐메드 교수는 PD-1 관련해서 어떤 연구를 했을까? 하 교수는 “면역세포인 T세포는 특정 환경에서 탈진상태가 되는데, 그걸 탈진T세포라고 한다. 탈진T세포가 계속 탈진상태로 있도록, 즉 활성화되는 걸 억제하는 일을 하는 게 PD-1 수용체라는 걸 아흐메드 교수가 발견했다. 그게 2006년 네이처 논문이다”라고 말했다. 하 교수의 말을 계속 들어본다.
   
   “면역세포에서 가장 유명한 건 수지상세포다. 수지상세포는 면역반응을 개시한다. 수지상세포는 혈액을 따라 체내를 돌아다니다가 낯선 물질, 즉 외부 항원을 보면 흡수한다. 자신의 세포막에 있는 수용체(MHC)에 항원 조각을 노출시킨 채 림프절로 간다. 림프절에는 T세포가 많다. 수지상세포가 외부 항원을 달고 가면 T세포는 잠에서 깨어나고 활성화된다. 수지상세포는 결과적으로 T세포 군대를 양성하는 거다. T세포 군대는 림프절에서 나와 혈관을 따라 이동해서 외부 항원이 나온 종양을 찾아가며, 종양의 암세포를 공격한다. 정상적인 T세포라면 암세포가 죽는다. 이런 사이클이 잘 안 도는 경우가 있다. 만성감염이나 암 환경에서 그렇다. 아흐메드 교수는 당시 만성감염이나 암 환경에서의 T세포 분화를 연구하고 있었다. 가령 암세포가 깨지면 세포 내부의 항원이 노출되고, 그러면 T세포가 자극받는다. 암세포 항원이 계속 나오고, T세포가 계속 자극받게 되면, T세포는 탈진상태가 된다. 그런 걸 ‘탈진T세포’라고 한다. T세포가 탈진하는 데 중요하게 작동하는 게 PD-1 단백질이다.”
   
   
   ‘탈진T세포’의 기전을 알아내다
   
더 자세한 메커니즘이 궁금했다. 하 교수에 따르면, 아흐메드 교수가 발견한 건 PD-L1이라는 단백질의 기능이다. PD-L1은 암세포 겉면에 있으며, T세포를 만나면 T세포 막에 있는 PD-1 수용체와 결합한다. ‘PD-1+PD-L1’ 상태가 되면, T세포는 활성화 상태에서 비활성화 상태로 전환한다. PD-1 수용체를 T세포가 일하지 못하도록 하는 브레이크라고 본다면, 그 브레이크를 밟는 건 PD-L1이라고 할 수 있다.
   
   PD-L1은 수지상세포나 암세포에서 만든다. 수지상세포는 T세포의 잠을 깨워 외부 항원이 침입했다는 걸 알리는 일을 하는데, 이제 와서는 왜 다시 잠을 자라고 PD-L1을 만들어 T세포에 활동 정지 신호를 보내는 것일까? T세포의 과다한 활성화는 몸에 좋지 않을 수 있기 때문이다. 과다 활성화되면 자가 항원에 반응하는 일이 일어난다. T세포가 우리 몸을 공격하는 걸 막기 위해 수지상세포는 제동장치도 만들어둔 것이다.
   
   문제는 암세포가 내놓는 PD-L1이다. 암세포는 T세포가 자신을 공격하지 못하게 하기 위해 T세포를 비활성화 상태로 바꾸려고 하며, 이를 위해 PD-L1을 내밀어 T세포가 갖고 있는 PD-1에 결합함으로써 목적을 달성한다. 그러니 암세포가 T세포를 비활성화시키는 걸 차단할 방법을 찾아야 한다. 그건 PD-1 수용체에 PD-L1이 결합하지 못하도록 ‘중화’시키는 거다. PD-L1이 와서 결합하지 못하게 다른 항체를 써서 PD-1에 먼저 결합하도록 한다. 하 교수가 “여기까지가 라피 아흐메드 교수의 2007년 네이처 논문 내용”이라고 했다. 이어 자신의 연구를 소개했다.
   
   하상준 박사후연구원은 PD-L1의 결합을 막는 중화 항체의 도입만으로 T세포의 활성이 꺼지는 걸 막기에는 역부족이라는 지점에서 연구를 시작했다. PD-1 말고도 T세포가 활성화 상태에서 비활성화하는 방법은 10가지나 되기 때문이다. PD-1이 비활성화로 가게 하는 주요 브레이크라면, 부가적인 브레이크에는 CTLA-4를 포함해 TIM-3, LAG-3와 같은 게 있다. 하상준 박사후연구원의 아이디어는 ‘브레이크’를 풀어주는 식으로만은 충분치 않으니 ‘가속페달’ 부분을 강화해주자는 것이었다. 비활성화 상태에 있는 T세포를 활성화하는 게 ‘가속페달’ 작업이라면, 그걸 보완하면 활성화 상태인 T세포가 늘어날 것이고, 그러면 암세포를 공격할 병력을 추가로 확보할 수 있다. 하상준 교수는 “암 항원을 추가로 제시하는 연구다. 림프절에 있는, 탈진하지 않는 T세포를 종양 부위에 지속적으로 보내려고 했다. 면역관문 저해제와 잘 맞는 가속페달에 해당하는 파트너를 찾는 일을 나는 했다. PD-1의 가장 좋은 파트너가 무엇일까를 제안하는 개념 논문이 2008년 나의 연구다”라고 말했다.
   
   
   ‘암 치료 백신’을 제안
   
   하상준 박사후연구원은 면역관문 억제제의 파트너로 ‘암 치료 백신’을 제안했다. 항원을 일부러 몸에 집어넣는 걸 ‘백신’이라고 한다. 그게 예방 목적이면 ‘예방 백신’이고, 치료 목적이면 ‘치료 백신’이다. 현재 코로나19 바이러스 감염 방지를 위해 우리가 맞고 있는 ‘백신’은 예방 백신이다. 그리고 코로나19에 감염되면 회복하기 위해 맞아야 하는 게 ‘치료 백신’이다.
   
   하상준 교수는 2009년 연세대 생화학과 교수가 되었다. 이전까지는 면역분자(PD-1)의 상호작용 측면에서 암을 연구했다면, 이때부터는 ‘면역세포’의 상호작용에 주목했다. 하 교수는 “앞서 얘기했던 킬러세포(T세포) 말고 굉장히 다양하고 많은 면역억제세포가 있다. 특히 암 미세 환경에 많다. 왜 면역억제세포가 생기고, 어떻게 억제를 하느냐 하는 원리는 분자와 비슷하다”라고 말했다. 면역억제세포 혹은 면역관문세포에는 조절T세포, 암 연관 대식세포가 있다. 하 교수는 “한국에 와서는 조절T세포 연구를 주로 했다”고 말했다. 면역억제 분자와 마찬가지로 타깃을 잘 찾으면 조절T세포도 증식을 억제해서, 상대적으로 면역 활성 세포가 더 많아지거나 기능이 좋아지게 할 수 있다. 그런 메커니즘을 발견하면 새로운 약이 된다. 하 교수는 “면역관문 분자와 함께 병행 요법을 쓰면 면역항암제의 효과를 훨씬 좋게 낼 수 있다”라고 말했다.
   
   연구는 PD-1 면역관문 수용체가 만들어지는 세포가 어떤 게 있는지를 추가적으로 밝히고자 하면서 발을 뗐다. 기존에는 ‘탈진T세포에서 PD-1 수용체가 발현한다’라고만 알려져 있었다. 하 교수가 조사해 보니, 탈진T세포 말고도 다양한 세포에서 PD-1 수용체가 만들어지고 있었으며, 그중에서 많은 곳이 조절T세포였다. 이때가 2011년이다. 탈진T세포에서의 PD-1 기능은 미국 애틀랜타의 옛 보스인 아흐메드 교수가 알아낸 바 있다. 하상준 교수는 조절T세포의 기능을 알아내는 일을 했고, 얼마 전 결실을 맺었다. 최상위 면역학 분야 학술지에 원고를 보냈고, 출판을 기다리고 있다.
   
   

   조절T세포의 증식 인자 규명
   
   이것 말고 조절T세포와 관련해서 그가 한 중요한 발견이 있다. 하 교수는 그간 연구 중에서 가장 주목받은 연구이며, 그건 조절T세포의 증식 인자 규명이라고 했다. 조절 인자 이름은 IL(인터루킨)-33. 하 교수에 따르면, 인터루킨은 사이토카인이라고 불리기도 하며, 면역세포의 증식, 분화와 이동에 관련하는 단백질이다. 종류가 40가지이고 기능은 각기 다르다.
   
   연구는 폐암에 걸린 생쥐를 갖고 했다. 폐암 조직에 있는 조절T세포와 그 생쥐의 일반 조직에 있는 조절T세포를 먼저 분리했다. 건강한 세포와, 암세포가 만드는 단백질이 어떻게 종류가 다른지를 통으로 비교하는 전사체 분석을 했다. 암 조직에 있는 조절T세포가 만드는 단백질 중에 IL-33 수용체가 있다는 걸 확인했다. 그리고 실제 폐암세포 안에 조절T세포가 얼마나 많은지를 살폈더니, 10배는 많았다. 논문은 2019년 학술지 ‘암 면역 연구(Cancer Immunology Research)’에 나갔다.
   
   그는 요즘은 동물 모델 연구에서 벗어나 사람 암 환자의 조직을 연구하고 있다. 세브란스병원 종양내과의 김혜련 교수와 흉부외과 박성용 교수, 그리고 생명정보학자인 연세대 생명공학과의 이인석 교수와 협력 연구를 하고 있다. 임상 암환자에 대한 면역항암제 치료의 문제점을 해결하는 게 목표다. 기초연구자와 빅데이터 전문가, 임상의사의 협업 결과는 지난 11월 네이처 커뮤니케이션스에 출판됐다. 가장 흔한 폐암인 비소세포폐암 환자에게 면역항암제를 쓸 경우에 반응을 미리 알 수 있는 인자를 찾아낸 게 연구 성과다.
   
   하상준 교수로부터는 이날 연구 이야기만을 계속 들었다. 연구 이야기를 듣다 보니, 계속 연구의 진행을 따라가며 청취하게 되었다. 그의 이야기가 끝났나 싶었는데, 흥미로운 이야기를 하나 더 들려줬다. ‘인공 수지상세포’ 만들기 연구였다. 연세대 화공생명공학과 홍진기 교수와 같이 하고 있고, 결과를 얻어내 2020년부터 특허를 10개 정도 줄줄이 내고 있다.
   
   면역항암제는 기적의 항암제란 얘기를 들으나, 한편으로는 평균 반응률이 20%에 그치고 있다. 나머지 80%의 사람은 약을 투여받으면 병의 진행이 느려지기는 하나 완치되지 않는다. 이들 나머지 80%가 항암면역치료를 받게 할 수는 없을까 하는 게 이 연구의 문제의식이다.
   
   수지상세포는 T세포 군대를 양성하는 교관이다. 수지상세포 하나가 T세포 100개를 양성한다고 알려져 있다. 그런데 종양 안이나 근처에 있는 림프절에서는 수지상세포가 T세포를 잘 양성하지 못한다. 만들어내는 T세포 수도 적고 만들어낸 것도 완벽하게 기능하지 못한다. 기존에 수지상세포를 갖고 만든 암 백신이 있다. 전립선암을 겨냥한 프로벤지라는 약이다. 시판되고 있으나 사실상 실패했다. 효과가 미미하다. 이유는 수지상세포를 너무 많이 써야 하기 때문이다. 수지상세포는 효과가 좋으나 몸 안에 들어가면 24시간 이내에 죽는다. 림프절까지 잘 가지도 못한다. 그래서 기능을 잘 못한다.
   
   홍진기 교수는 생체 나노소재를 활용하여 사람에게 적용하는 연구를 하는 전문가이다. 세포막을 추출하고 이를 나노입자와 융합하는 것도 그의 전문 분야이다. 수지상세포로부터 세포내 물질은 버리고 세포막만을 추출해 이를 나노입자에 코팅한다. 이게 인공 나노 수지상세포다. 2년 전부터 공동연구를 했고, “생쥐 대상 실험에서 아주 탁월한 결과를 얻었다”라고 하상준 교수가 설명했다.
   
   세포막으로 코팅된 나노분자는 수지상세포보다 100분의1 작다. 크기가 작기 때문에 몸에 주입했을 때 림프절로 잘 이동한다. 죽지 않고 림프절에 가서 T세포를 계속 자극해 T세포의 분화와 성장을 돕는다. 인공 수지상세포는 저장성도 좋다. 낮은 온도에서 동결건조해 보관할 수 있다.
   
   생쥐를 갖고 실험해 보니, 골수에서 만들어지는 수지상세포보다 암 생성을 지연시키는 능력을 보였다. 하지만 효과가 기대보다는 작았다. 그게 2020년 중반이었다. 다른 분자와 상호작용을 하면서 만드는 사이토카인이 나오지 않기 때문이라고 판단했다. 보완책을 내놨다. 처음에 만든 인공 수지상세포에는 ‘항원’만 제시하도록 한 것이었다. 외부 항원을 제시하는 수지상세포는 림프절로 가서 T세포 군대를 키운다고 했다. 하상준 교수 그룹은 ‘항원’ 외에 ‘면역관문 저해제’를 추가했다. 2018년 노벨상을 받은 면역관문 분자 중 하나인 CTLA-4 항체를 인공 수지상세포 겉면에 붙였다. 이렇게 조작된 인공 수지상세포를 이용하여 생쥐에서 암 치료 실험을 했다. 종양이 거의 자라지 않았다. 2021년 중순에 이러한 결과를 얻었고 논문을 곧 제출할 예정이다. 하상준 교수는 인공 수지상세포 암 백신이 수지상세포 암 백신의 단점을 극복하면서 면역관문 저해제의 장점을 극대화하는 면역항암제의 새로운 폼팩터가 될 것이라고 자신했다.
   

   하상준 교수의 이야기는 끝났다. 그는 “이걸 어떻게 기사로 정리하느냐”라며 걱정된다는 표정을 지었다. “매번 하는 일”이라고 말하고, 연구실을 나왔다. 

 

 

출처 : 주간조선 http://weekly.chosun.com/client/news/viw.asp?ctcd=C08&nNewsNumb=002690100024

다음글 ㈜삼성바이오에피스-연세대 연구노트 경진대회 수상자 발표
이전글 [연세 뉴스] ‘2021년 건강한 연구실 현판식’ 및 ‘찾아가는 2022년 과학기술정책 설명회’ 개최
비밀번호 입력
비밀번호
확인
비밀번호 입력
비밀번호
확인
TOP