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송재환 교수팀, 고지방 식이로 인한 대사질환에서 ubiquitin E3 ligase 인 MKRN1의 기능에 대해 규명, MKRN 관리자 2018.09.06 80


송재환 교수팀, 고지방 식이로 인한 대사질환에서 ubiquitin E3 ligase MKRN1의 기능에 대해 규명, MKRN1에 의한 AMPK 조절기작에 대해 새로이 밝혀.


전문 학술지 Nature communications에 논문 발표


비만으로 인해 대사 조절 작용이 무너지면 이는 이형당뇨와 비 알콜성 지방간, 심장 질병 등의 대사질환으로 이어져 삶의 질을 무너뜨린다. 이런 질병들은 대게 에너지의 흡수와 방출의 균형이 무너짐으로써 발생된다. 이 때문에 비만과 당뇨를 치료하기 위한 대부분의 연구는 남는 체내 에너지를 소모할 수 있는 기관인 brown fat이나 skeletal muscle에 관여하는 기작에 대한 것으로 이를 통해 치료 약품을 개발하고 있다.


AMPK는 세포 내 에너지를 소모하는 역할로 잘 알려져 있어 AMPK의 활성화를 조절하여 비만을 막을 수 있는 치료 전략들이 보고되고 있다. 또한 실제로 leptin-deficient 마우스를 포함한, 비만을 유도하는 많은 동물 모델에서 AMPK의 활성화가 감소되어 있는 것이 잘 알려져 있다. AMPK 활성화는 다양한 조직 기관에서 대사 관련 질병에 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있는데, 간에서 활성화된 AMPKacetyl-CoA carboxylase (ACC)phosphorylation 시킴으로써 지방산 생성을 억제하고 transcription factorssterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1)carbohydrate response element-binding protein (ChREBP)을 억제함으로써 간 조직의 lipogenesis를 방해한다. 또한 AMPKα2가 저해되었을 경우 hypertriglyceridemia를 야기시킬 수 있으며, AMPK를 활성화 시킨다고 알려져 있는 약학적 제품인 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AICA) 의 경우 인슐린 저항성에 영향을 미치는 것이 동물 모델에서 발표된 바 있다. 또한 AMPKsubunit AMPKβ1 β2 의 경우 지방 조직에서 비알콜성 지방간과 glucose intolerance를 조절 할 수 있는 체온 조절 반응에 관여하는 것이 알려져 있고, 식이를 제한 했을 때 음식 섭취와 체중 조절에 AMPK가 관여한다는 보고들이 과거에 있었다. 이렇게 AMPK의 에너지 균형유지의 역할이 잘 알려져 있음에도 불구하고 특정 조직 내 AMPK의 활성화를 조절함으로써 대사 관련 질병을 완화시키는 메커니즘 및 약학적 전략이 아직까지 부족한 상황이다.


AMPK의 기능을 활성화 시키는 기작으로 AMPK phosphorylation이 가장 중요하다고 보고 되어있지만, ubiquitin-proteasome system (UPS)AMPK의 기능을 조절 할 수 있을 가능성이 제시되고 있다. 이런 역할로 E3 ubiquitin ligaseTripartite motif-containing 28 (TRIM28) E2 ubiquitin-conjugating enzymeUBE2O가 각각 AMPKα1 α2을 저해한다는 것을 암 세포 내에서 밝힌 바 있다. 하지만, 밝혀진 이 E3 ligase들의 경우 대사 질환에서 AMPK 의 기능에 대해 밝힌 바가 없고, 여전히 ubiquitin ligase가 대사 관련 질병에 영향을 미칠 수 있는지 역시 밝혀진 바 없다.


이에 본 연구팀은, 간과 지방 조직에서 AMPKE3 ubiqutin ligaseMKRN1을 규명하였고, MKRN1이 제거된 동물 모델에서 관찰되는 AMPK 활성화가 고지방 식이로 유도되는 비만, 인슐린 저항성과 비 알콜성 지방간을 저해할 수 있음을 확인하였다. 또한 비만 동물 모델에서 MKRN1을 간 특정적으로 저해시킬 수 있는 바이러스를 투여하였을 때, hepatic steatosis가 완화되는 것을 확인하여 이러한 결과가 AMPK가 관여하는 대사 관련 질병의 치료 연구에 새로운 전략으로 사용할 수 있을 것이라고 기대하고 있다.

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