퇴행성 뇌질환 모델에서 Cyclin-dependent kinase 5 (CDK5)과활성화에 따른 F-box and WD repeat domain containing 7 (Fbxw7) 단백질의 감소의 기전규명

- CDK5의 활성을 조절하는 인자인 p35 단백질이 주로 신경계 내에서 존재한다. 따라서, CDK5는 신경세포의 발생, 분화 및 사멸에 관련되어 그동안 연구가 진행되어 왔다. 특히 다양한 퇴행성 뇌질환에서는 활성조절인자 단백질인 p35가 p25로 절편화 되는 현상이 보고되었고, 이에 따라 CDK5의 활성이 과도하게 높아져 있다. p25로 절편화가 되면 그림에서 볼 수 있듯이 p25의 mislocalization에 따른 핵내기질의 인산화가 일어날 가능성이 높아진다. 따라서 과활성화된 CDK5에 의해 조절받는 핵내인자를 새롭게 발굴하는 것은 퇴행성 뇌질환 연구 및 장기적인 약물후보군 확립에 큰 도움이 되어 왔다.

- 본 연구실에서는 고연욱 박사의 주도하에 CDK5가 과활성 되어있는 퇴행성 뇌질환 모델에서 Fbxw7의 양적감소가 일어나는 현상과 이에 관련된 분자생물학적인 기전을 제시하여 세포사멸분야의 저명학술지인 Cell Death and Disease 에 게재를 하게 되었다.

- 구체적으로 CDK5/p25를 과발현 시킨 모델에서 CDK5는 Fbxw7의 S349와 S372 site에 인산화를 시키며, CDK5/p25 knock-down모델에서 이와 같은 인산화가 나타나지 않음을 관찰하였다. Fbxw7의 인산화는 UPS나 calpain에 의해 절단이 되어 발현양이 감소하게 됨을 밝혔다.

- Fbxw7은 그동안 E3 ligase의 component로 주목을 받아왔으나 신경세포내에서의 역할에 대한 연구는 미진한 상태였다. Fbxw7의 세포내기질로는 c-Jun, c-Myc, Notch 등이 밝혀져 있다. 본 연구에서는 CDK5의 활성에 따라 Fbxw7의 양적인 변화가 일어나면 세포내 기질중에서 c-Jun의 발현양이 결과적으로 negatively regulation 됨으로서 CDK5-Fbxw7-c-Jun axis가 신경세포사멸을 조절함을 최초로 밝혔다. 또한, CDK5-E3 ligase-neuronal cell death로 이어지는 중심축의 존재를 CHIP에 이어 두 번째로 제시하는 개가를 이룩하였다. 현재 middle cerebral artery occlusion model을 통해서 위의 결과를 심화시키는 연구에 집중하고 있다.

- 본 연구의 결과를 바탕으로 향후 Fbxw7 (또는 E3 ligase)단백질이 퇴행성뇌질환에서의 역할을 심층적으로 분석하고 이를 치료제의 발굴을 위한 생물학적인 지표로 활용할 것을 기대하고 있다.

※ 「Cell death and Disease」誌 게재 ('19.08)