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노재석 교수팀, 인핸서 활성 변이를 통한 췌장암 진행의 후성유전학 조절 경로 규명
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  • 2021-06-22 15:48:11

 

 

우리나라 10대 암 중 가장 생존율이 낮은 암인 췌장암 (2021년 현재 5년 생존율: 12.6%)의 진행이 전사 인자 (transcription factor) EVI1의 활성화에 의한 인핸서 변이에 의해 조절된다는 연구 결과가 암 유전체학 전문 국제 학술지 NAR Cancer 2021 6월자로 보고되었으며, NAR Cancer 편집팀에 의해 Editor’s Choice 로 선정되었다


EVI1 activates tumor-promoting transcriptional enhancers in pancreatic cancer: https://academic.oup.com/narcancer/article/3/2/zcab023/6302883?searchresult=1

 

EVI1유전자는 DNA 재배열 (rearrangement)을 통해 비정상적 융합 단백질 (fusion protein)을 형성, 정상 혈액 세포의 변형 (transformation)을 유도하여 백혈병을 발생시키는 것으로 그간 널리 알려져 왔다. 반면 EVI1 DNA 재배열 현상이 발생되지 않는 고형암 (solid tumor)에서 EVI1 의 역할 및 중요성은 자세히 규명되지 못하였다.

 

본 연구팀은 췌장암 오가노이드를 이용, 유전자 발현의 후성유전학적 조절에 기여하는 지역인 인핸서 (enhancer) 활성의 변이를 유전체 수준에서 추적한 결과 EVI1 유전자 인근에 위치한 대량의 슈퍼 인핸서 (super-enhancer)가 말기 췌장암 유래 오가노이드에서 급격히 활성화 되는 것을 밝혀내었다. 특히 잘 알려진 인핸서 결합 단백질 BRD4 가 위치한 본 지역이 EVI1 발현의 증가에 기여하는 것을 다세포 (bulk cell)/단일세포(single cell) RNA-sequencing 분석을 통해 규명함을 통해 현재 미국에서 임상 시험 중인 BRD4 저해제가 EVI1 의 억제제로 사용될 수 있는 가능성을 제시하였다.

 

또한 EVI1 기능을 증가 (gain of function) 혹은 감소 (loss of function) 시키는 다양한 in vitro in vivo 실험을 통해 EVI1 의 발현 양은 췌장암 세포의 이동 및 마우스 내 종양 생성과 밀접한 연관성이 있음을 확인함을 통해 EVI1이 췌장암 발달의 핵심 인자일 가능성을 제시하였다. 전사 인자 기능을 지닌 EVI1 이 유전체에 결합 하였을 때 크로마틴 접근성 (chromatin accessibility) 및 히스톤 H3K27ac/H3K4me1 의 분포가 급격히 증가하는 것을 ATAC-sequencing ChIP-sequencing 기법을 통해 확인함으로써 EVI1에 의한 하위 유전자 조절 기전이 인핸서 리프로그래밍 (enhancer reprogramming) 현상임을 밝혔다.

 

마지막으로 EVI1 및 하부 유전자 발현의 변이의 임상적 중요성은 TCGA 췌장암 환자 데이터 분석을 통한 환자 생존률과의 연관성을 토대로 제시될 수 있었으며, 이는 현재까지 뚜렷한 표적 치료제가 밝혀지지 않은 췌장암의 새로운 후성유전학적 치료 타겟으로 EVI1 이 높은 가치가 있음을 시사하고 있다.

 

본 연구는 한국연구재단의 신진, 중견 연구자 지원 및  BK21플러스 사업의 지원으로 수행되었다.

 

출처: 생화학전공 홈페이지 http://biochem.yonsei.ac.kr/web/catalog.php?CatNo=32&Mode=view&start=&Keyword=&no=161&PHPSESSID=9935df6479d92e43c4772740960ada56

 

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