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우리나라 10대 암 중 가장 생존율이 낮은 암인 췌장암 (2021년 현재 5년 생존율: 12.6%)의 진행이 전사 인자 (transcription factor) EVI1의 활성화에 의한 인핸서 변이에 의해 조절된다는 연구 결과가 암 유전체학 전문 국제 학술지 NAR Cancer 에 2021 년 6월자로 보고되었으며, NAR Cancer 편집팀에 의해 Editor’s Choice 로 선정되었다

EVI1 activates tumor-promoting transcriptional enhancers in pancreatic cancer: https://academic.oup.com/narcancer/article/3/2/zcab023/6302883?searchresult=1

EVI1유전자는 DNA 재배열 (rearrangement)을 통해 비정상적 융합 단백질 (fusion protein)을 형성, 정상 혈액 세포의 변형 (transformation)을 유도하여 백혈병을 발생시키는 것으로 그간 널리 알려져 왔다. 반면 EVI1 의 DNA 재배열 현상이 발생되지 않는 고형암 (solid tumor)에서 EVI1 의 역할 및 중요성은 자세히 규명되지 못하였다.

본 연구팀은 췌장암 오가노이드를 이용, 유전자 발현의 후성유전학적 조절에 기여하는 지역인 인핸서 (enhancer) 활성의 변이를 유전체 수준에서 추적한 결과 EVI1 유전자 인근에 위치한 대량의 슈퍼 인핸서 (super-enhancer)가 말기 췌장암 유래 오가노이드에서 급격히 활성화 되는 것을 밝혀내었다. 특히 잘 알려진 인핸서 결합 단백질 BRD4 가 위치한 본 지역이 EVI1 발현의 증가에 기여하는 것을 다세포 (bulk cell)/단일세포(single cell) RNA-sequencing 분석을 통해 규명함을 통해 현재 미국에서 임상 시험 중인 BRD4 저해제가 EVI1 의 억제제로 사용될 수 있는 가능성을 제시하였다.

또한 EVI1 기능을 증가 (gain of function) 혹은 감소 (loss of function) 시키는 다양한 in vitro 및 in vivo 실험을 통해 EVI1 의 발현 양은 췌장암 세포의 이동 및 마우스 내 종양 생성과 밀접한 연관성이 있음을 확인함을 통해 EVI1이 췌장암 발달의 핵심 인자일 가능성을 제시하였다. 전사 인자 기능을 지닌 EVI1 이 유전체에 결합 하였을 때 크로마틴 접근성 (chromatin accessibility) 및 히스톤 H3K27ac/H3K4me1 의 분포가 급격히 증가하는 것을 ATAC-sequencing 및 ChIP-sequencing 기법을 통해 확인함으로써 EVI1에 의한 하위 유전자 조절 기전이 인핸서 리프로그래밍 (enhancer reprogramming) 현상임을 밝혔다.

마지막으로 EVI1 및 하부 유전자 발현의 변이의 임상적 중요성은 TCGA 췌장암 환자 데이터 분석을 통한 환자 생존률과의 연관성을 토대로 제시될 수 있었으며, 이는 현재까지 뚜렷한 표적 치료제가 밝혀지지 않은 췌장암의 새로운 후성유전학적 치료 타겟으로 EVI1 이 높은 가치가 있음을 시사하고 있다.

본 연구는 한국연구재단의 신진, 중견 연구자 지원 및  BK21플러스 사업의 지원으로 수행되었다.

출처: 생화학전공 홈페이지 http://biochem.yonsei.ac.kr/web/catalog.php?CatNo=32&Mode=view&start=&Keyword=&no=161&PHPSESSID=9935df6479d92e43c4772740960ada56