이상규 특임교수팀, 면역 질환 치료의 새로운 장을 열다

조절자 T 세포에 특이적인 혁신 신약 표면 단백질 ‘Lrig1’ 발견 및 그 작용 기작과 면역 질환 치료 효과 규명

세계적인 학술지 ‘Nature Communications’ 및 ‘Nature’ 게재

[사진. (왼쪽부터) 이상규 특임교수, 스탠포드대 의과대학 문재승 박사, 주식회사 굳티셀 후준창 박사]

지난 2월 28일 생명공학과 정년퇴임 후 우리 대학교 특임교수로 임용된 이상규 교수는 국내 바이오 벤처 회사인 주식회사 굳티셀 연구진과 공동 연구를 통해, 다양한 자가 면역 질환 및 퇴행성 뇌질환에서 핵심적인 역할을 하는 면역세포인 조절자 T 세포(Treg cell)에 존재하는 혁신 신약(first-in-class) 표면 단백질인 ‘Lrig1’을 발견하고, Lrig1의 면역 억제 작용 기작 및 자가 면역 질환에서의 치료 효과를 증명해, 이 연구 결과를 9월 4일 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF=17.7)’에 발표했다(제1저자: 문재승 박사, 후준창 박사). 

또한 미국 하버드대 의대 김광수 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 퇴행성 뇌질환인 파킨슨병에서 조절자 T 세포의 뛰어난 질환 치료 효과를 증명해 지난 7월 ‘네이처(Nature, IF=64.8)’에 게재했다.

조절자 T 세포(Treg cell)란 어떤 면역세포인가?

우리 몸의 면역세포들은 코로나 바이러스와 같이 몸 외부에서 침입하는 병원체 또는 몸 내부에서 생겨나는 암세포를 인식해 다양한 면역 반응을 유도함으로써, 병원체, 병원체에 감염된 세포 및 암세포를 제거하는 매우 중요한 생체 반응을 일으킨다. 이 같은 면역 반응에서 가장 핵심 기능을 하는 면역세포가 T 세포이며, 다양한 종류의 병원체 또는 암세포들과 대응하기 위해 T 세포는 여러 종류의 T 세포 부분 집합(T cell subset)들로 분화하는 기능을 가진다(Th1, Th2, Th17, Th9, Tfh).

그러나 병원체 또는 암세포들이 제거된 후에도 이 같은 T 세포들이 지속적으로 존재하거나 활성화 상태를 유지한다면, 이들 T 세포들은 우리 몸의 정상적인 세포 또는 조직을 파괴하는 자가 면역 질환(류머티즘 관절염, 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 루푸스) 또는 만성 염증성 질환(천식, 아토피, 건선, 과민성 대장염)을 유도하게 된다. 신기하게도 우리 면역 체계는 이러한 과도한 면역 반응에 의해 생기는 자가 면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 막기 위해, 면역 반응을 억제하는 면역 억제 T 세포 부분 집합인 조절자 T 세포를 보유하고 있다. 

따라서 자가 면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 가지고 있는 환자의 경우 조절자 T 세포의 숫자가 적거나 그 기능이 낮아져 있어, 조절자 T 세포의 기능 또는 숫자를 회복하는 면역 치료가 새로운 면역 질환 치료제로서 전 세계 제약사들의 큰 관심을 받고 있다. 그러나 최근까지 많은 면역학자들이 조절자 T 세포에 대한 기초 및 임상 연구 결과들을 세계 최고의 과학 잡지인 네이처(Nature), 사이언스(Science) 및 셀(Cell) 저널에 수없이 많은 논문들을 발표했으나, 조절자 T 세포에 특이적으로 존재하는 표면 단백질을 발견하지 못하고 있는 실정이다.

이상규 특임교수 연구팀과 바이오 벤처 주식회사 굳티셀 연구팀은 조절자 T 세포를 포함해 다양한 T 세포 부분 집합들의 mRNA 서열 분석, 마이크로어레이, 의생명정보학 및 인공지능, 머신러닝 기술을 같이 이용해, 생쥐 및 인간 조절자 T 세포에 특이적으로 높게 발현하는 표면 단백질인 ‘Lrig1’을 발견했다. 

이상규 특임교수 연구팀은 다양한 면역세포를 이용한 면역 억제 실험, Lrig1 유전자의 발현을 낮추는 유전적 실험 및 Lrig1 유전자가 제거된 유전자 변형 생쥐를 이용한 실험들을 이용해, Lrig1 단백질이 조절자 T 세포의 면역 억제 기능에 중요한 역할을 하고 있다는 것을 증명했다. 

또한, Lrig1 단백질에 특이적으로 결합하는 항체(6F01)를 제작해, 6F01 항체 또는 Lrig1을 가지고 있는 조절자 T 세포가 다양한 자가 면역 질환 동물 모델들(염증성 대장염, 다발성 경화증 및 루푸스)에서 우수한 질환 치료 효과를 나타낸다는 것과 그 생체 내 작용 기작을 밝혔다. 

[그림 1. 조절자 T 세포 특이적인 Lrig1의 규명 및 조절자 T 세포에서의 기능 연구 결과. a. 생쥐와 인간 T 세포에서 Lrig1의 조절자 T 세포 특이적 발현 확인. b. Lrig1 발현 유무에 따른 염증성 대장 질환 동물 모델에서의 치료 효과 검증. c. Lrig1 특이적 항체(6F01)를 이용해 다발성 경화증 동물 모델에서 치료 효과 검증]

파킨슨병 치료를 위한 새로운 면역 세포 치료제 제시

파킨슨병은 뇌의 운동 회로를 구성하는 중뇌 도파민 뉴런이 점진적으로 소실, 도파민 분비가 감소해 운동기능 장애가 생기는 신경 퇴행성 뇌질환이다. 도파민은 몸을 움직일 수 있도록 하는 신경 전달 물질이며, 도파민 뉴런은 도파민을 분비하는 신경계 단위를 가리킨다. 현재 MSD의 시네메트(성분명 레보도파·카르비도파수화물)가 대표적인 파킨슨병 치료제로 사용되고 있으나, 여전히 치료에 한계가 있다. 시네메트는 도파민 전구체(전 단계 물질)로 몸속에서 도파민으로 전환, 파킨슨병 환자의 부족한 도파민을 보충해 주는 역할을 한다. 그러나 시네메트를 장기간 사용하면 이상운동증이라는 부작용을 유발한다. 

이에 대안으로 ‘도파민 뉴런 이식술’이 새로운 방법으로 제시되고 있다. 환자의 피부세포를 줄기세포로 역분화 후 이를 다시 도파민 뉴런으로 분화시켜 환자에게 이식하는 방법이다. 그러나 이 역시도 이식 후 2주 내 도파민 뉴런 90%가 사멸하는 한계가 있다. 하버드대 의과대학 줄기세포연구소 김광수 교수 연구팀과 이상규 교수 연구팀은 이 문제를 해결, 새로운 파킨슨병 치료 방법을 제시해 2023년 7월 ‘네이처(Nature)’에 연구 결과를 발표했다.

(출처: Nature News, Regulatory T cells aid stem-cell therapy for Parkinson’s disease)

[그림 2. 파킨슨병의 치료를 위한 조절자 T 세포의 활용. a. 도파민을 생성할 수 있는 신경세포를 이식하는 과정에서 주입 외상(injection trauma)으로 인한 염증세포의 활성화와 그로 인한 신경세포의 사멸. b. 조절자 T 세포와 함께 주입 시 조절자 T 세포가 염증 세포 및 염증 반응을 억제해 신경세포의 증식을 도움]

따라서 현재 이상규 특임교수 연구팀이 연구 개발하고 있는 조절자 T 세포의 기능을 증진시키는 항체 신약 또는 조절자 T 세포를 환자에 직접 주입하는 조절자 T 세포 치료는, 자가 면역 질환 및 만성 염증성 질환뿐만 아니라 퇴행성 뇌신경 질환의 혁신 신약이 될 수 있을 것으로 예상된다.

논문정보

1. September 2023, Nature Communications

● 논문제목: Lrig1-expression confers suppressive function to CD4+ cells and is essential for averting autoimmunity via the Smad2/3/Foxp3 axis

● 논문주소:  https://doi.org/10.1038/s41467-023-40986-4

2. July 2023, Nature

● 논문제목:  Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson’s disease

● 논문주소:  https://doi.org/10.1038/s41586-023-06300-4 

출처 : 연세소식, https://www.yonsei.ac.kr/ocx/news.jsp?mode=view&ar_seq=20230919141333055012&sr_volume=634&list_mode=list&sr_site=S&pager.offset=0&sr_cates=25